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CRISPR 2.0

Une machine à éditer des gènes, encore plus puissante que CRISPR

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Deux groupes de scientifiques ont révélé un nouvel arsenal plus précis de techniques d’édition génétique qui pourraient un jour nous aider à éradiquer les maladies génétiques grâce à une chirurgie hautement ciblée au niveau chimique.
Les nouvelles adaptations apportées au CRISPR-Cas9 permettent de modifier les paires de bases d’ADN sur une seule lettre et de modifier les paires de bases d’ARN individuelles dans les cellules humaines – des améliorations puissantes que certains qualifient de « CRISPR 2.0 ».
 
« Nous avons mis au point un nouvel éditeur de base – une machine moléculaire – qui, d’une manière programmable, irréversible, efficace et propre, peut corriger [les mutations] du génome des cellules vivantes », annonce le biologiste chimique David Liu du Broad Institute du MIT et des universités de Harvard. « Lorsqu’elle est ciblée sur certains sites de l’ADN génomique humain, cette conversion inverse la mutation associée à une maladie particulière. »
 
David Liu dans son laboratoire du Broad Institute du MIT
 
Environ la moitié des « mutations ponctuelles » associées à la maladie humaine se transforment en erreur dans les paires de nucléobases entre les substances chimiques adénine (A), cytosine (C), guanine (G) et thymine (T), qui constituent notre ADN.
Grâce au CRISPR-Cas9, cependant, les scientifiques peuvent modifier les structures du génome grâce à une technique qui coupe, copie et colle efficacement les arrangements moléculaires de ces paires de bases – mais jusqu’ à présent, la technique n’était pas en mesure de changer les paires de bases d’ADN uniques et a plutôt enlevé des sections entières.
 
Un nouveau système développé par l’équipe de Liu appelé Adenine Base Editor (ABE) change ceci, rendant possible des modifications beaucoup plus soignées, en réarrangeant les atomes d’adénine pour ressembler à de la guanine (G), incitant les paires de bases A-T à devenir G-C à la place.
 
Cela ne semble peut-être pas grand-chose, mais sur les 32 000 mutations ponctuelles liées à la maladie, environ la moitié pourraient être résolues par ce simple échange.
Combinée à d’autres systèmes de montage de base, BE3 et BE4, qui ont également été mis au point par l’équipe de Liu, cette découverte pourrait nous aider à guérir près des deux-tiers de toutes les mutations pathogènes.
 
La plus grande précision de la technique devrait permettre des manipulations génétiques plus fines que jamais, en introduisant moins d’erreurs aléatoires provenant des bases nucléiques adjacentes qui sont inévitablement copiées avec l’ADN ciblé.
« Si votre tâche est de couper et coller quelque chose, alors vous avez besoin de ciseaux », a expliqué Liu à Deborah Netburn au Los Angeles Times. « Si votre tâche est de fixer une seule lettre, mieux vaut un crayon. »
 
Dans une étude distincte, mais connexe, publiée dans Science, une autre équipe du Broad Institute détaille son développement de ce qu’on appelle Cas13 – une protéine CRISPR qui rend possible l’édition d’ARN.
Contrairement à l’édition de l’ADN, qui apporte des modifications permanentes à la structure du génome en réarrangeant les nucléobases, l’édition de l’ARN est une technique plus légère et non permanente, rendue possible dans ce cas-ci par un autre échange précis : la transformation de l’adénosine en inosine, qui est interprétée dans les cellules comme de la guanine.
 
Dans les cellules, l’ARN agit comme une sorte de messager qui aide à réguler la façon dont nos gènes produisent les protéines.
 
Parce qu’elle ne perturbe pas les gènes eux-mêmes, comme l’édition de l’ADN, la méthode n’entraînerait pas de changements durables et significatifs dans la façon dont notre corps fonctionne, mais pourrait tout de même créer des moyens temporaires d’aborder les mutations.
 
« Jusqu’ à présent, nous avons très bien réussi à inactiver les gènes, mais il est beaucoup plus difficile de récupérer la fonction des protéines perdues », explique Feng Zhang, directeur de l’équipe de recherche. Il ajoute toutefois : « Cette nouvelle capacité d’éditer l’ARN ouvre plus de possibilités de récupérer cette fonction et de traiter de nombreuses maladies, dans presque tous les types de cellules. »
 
Bien sûr, il faudra un certain temps avant que l’un ou l’autre de ces nouveaux systèmes puisse aider les patients dans des situations cliniques, car même si la technologie existe maintenant, nous ne saurons pas en fin de compte à quel point ces méthodes sont fiables, sûres et efficaces tant que tant que des recherches plus approfondies n’auront pas été menées. Il n’en demeure pas moins que ces deux annonces quasi simultanées sont extrêmement prometteuses pour les sciences de la santé. Elles pourraient, en effet, servir un jour prochain à traiter des maladies comme la cécité génétique, les troubles métaboliques, la maladie de Parkinson et bien d’autres.
 
« La création d’une machine qui apporte le changement génétique dont vous avez besoin pour traiter une maladie est un pas en avant important, mais ce n’est qu’une partie de ce qui est nécessaire pour traiter un patient », prévient David Liu. « Nous devons encore livrer cette machine, nous devons tester sa sécurité, nous devons évaluer ses effets bénéfiques… Mais avoir la machine est un bon début. »
 
Les résultats sont présentés dans Nature et Science.
 
 

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