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La fabrication du vaccin s’avère être une vraie galère

La fabrication du vaccin s’avère être une vraie galère

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Le vaccin de Pfizer, tout comme celui de Moderna, sont des innovations technologiques. Ils utilisent une technique, celle de l’ARN messager (ARNm), qui n’avait jamais été utilisée à une si grande échelle auparavant. La fabrication de centaines de millions de doses, en un temps record voulu par l’urgence dans laquelle la pandémie a plongé le monde, est un exercice à hauts risques. L’approvisionnement en matière première et en personnels qualifiés devient un véritable casse-tête, sans compter les innombrables problèmes logistiques posés par la nature même de ces produits.

Il y a à peine un an, peu de personnes en dehors d’un petit réseau de scientifiques et d’entreprises avaient entendu parler des vaccins à ARNm. Aujourd’hui, des millions de personnes fondent leurs espoirs sur ces immunisations génétiques, qui ont pris une place centrale dans la lutte contre le Covid. Mais selon certains scientifiques, le manque de fournitures et de matériel nécessaires à la fabrication de ces vaccins pourrait entraîner des pénuries généralisées.

Les premières doses de vaccins Covid à ARNm ont commencé à arriver dans des hôpitaux aux États-Unis et dans plusieurs autres pays en décembre. La question primordiale est de savoir à quelle vitesse les entreprises qui les fabriquent peuvent augmenter leur production pour répondre à la demande mondiale. C’est la première fois que des vaccins à ARNm sont autorisés à être utilisés en dehors des essais cliniques. Ils fonctionnent en incitant les propres cellules de l’organisme à fabriquer une protéine virale qui déclenche des réactions immunitaires contre l’infection. Les États-Unis ont été les premiers à accorder une autorisation d’urgence à deux vaccins Covid fabriqués jusqu’à présent par les sociétés pharmaceutiques Pfizer et BioNTech et la société de biotechnologie Moderna, respectivement – et tous deux reposent sur l’ARNm. Une troisième société, CureVac, dont le siège est à Tübingen, en Allemagne, dispose actuellement d’un vaccin à ARNm en phase finale d’essais cliniques. Avec son partenaire BioNTech, Pfizer prévoit de produire et de distribuer 1,3 milliard de doses dans le monde. Et Moderna a l’intention de produire entre 500 millions et un milliard de doses, dont 200 millions ont déjà été allouées aux États-Unis.

Fabriquer à cette échelle est un tour de force

Atteindre ces objectifs ne sera pas chose facile. « Il n’y a aucune installation dans le monde qui ait déjà fabriqué de l’ARNm à une si grande échelle », déclare Maria Elena Bottazzi, virologue au Baylor College of Medicine et au Texas Children’s Hospital de Houston. Pfizer et Moderna ont mis en place des réseaux d’approvisionnement pour passer de la production clinique à la production à grande échelle. Mais chaque étape du processus de fabrication nécessite des matières premières qui, avant Covid, n’étaient produites qu’en quantités nécessaires à la recherche clinique – « et pas une production soutenue de milliards de doses », explique Patrick Boyle, cadre responsable de la recherche et du développement de la société de biologie synthétique Ginkgo Bioworks, basée à Boston.

Ces vaccins à ARNm sont créés par des procédés chimiques beaucoup plus rapides que les vaccins traditionnels, fabriqués par la culture de virus affaiblis dans des œufs de poule. Les fabricants partent d’une séquence numérique de composants génétiques pour la nouvelle protéine « spike » du coronavirus, que le pathogène utilise pour pénétrer et infecter les cellules. Des chaînes de montage robotisées transforment cette séquence d’abord en un modèle d’ADN, puis en la substance du vaccin à ARNm. Pour protéger l’ARNm, qui est très instable, les producteurs de vaccins l’emballent dans une nanoparticule lipidique huileuse qui facilite également l’absorption par les cellules humaines. De dimensions nanoscopiques (de l’ordre d’un dixième de millionième de mètre), l’enveloppe de ces nanoparticules est composée de deux lipides, un phospholipide et du cholestérol et se présente sous forme d’une membrane similaire à celle d’une cellule biologique anodine.

Les cellules inoculées vont ensuite fabriquer et afficher le pic viral à leur surface afin que le système immunitaire apprenne à reconnaître et à combattre le virus par la suite.

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Risques de pénurie de matières premières

Selon un rapport publié en novembre par le Government Accountability Office (GAO) américain, une grande partie de ce qui est nécessaire pour produire ces vaccins est en pénurie. Lors d’entretiens avec les experts du GAO, le personnel des usines de fabrication a décrit les difficultés rencontrées pour obtenir des réactifs et certains produits chimiques, ainsi que des flacons en verre, des seringues et d’autres matériels. Ils ont également cité une pénurie d’installations de « remplissage et de finition » où les doses de vaccins sont chargées dans des conteneurs stériles et une pénurie de travailleurs possédant les compétences spécialisées nécessaires pour faire fonctionner les processus de production d’ARNm. Ces pénuries de ressources, a conclu le GAO, pourraient entraîner des retards de production.

Patrick Boyle cite les polymérases, un type d’enzymes, qui convertissent l’ADN en ARNm et les ingrédients utilisés pour la fabrication des nanoparticules lipidiques comme étant certaines des matières premières les plus critiques pour les vaccins. Il affirme également que les fabricants doivent avoir un meilleur accès à une substance rare appelée enzyme de coiffage de la vaccine (VCE), qui aide à empêcher l’ARNm de se dégrader et lui donne une apparence humaine trompeuse pour empêcher la machinerie de fabrication des protéines des cellules de le rejeter. L’équipe de M. Boyle a calculé que la fabrication des 5 kilos de VCE nécessaires pour générer 100 millions de doses de vaccin à ARNm dépasserait la limite de capacité des bioréacteurs (matériels utilisés pour effectuer les réactions biochimiques) et coûterait 1,4 milliard de dollars. Selon M. Boyle, les prix de ces produits devraient cependant baisser à mesure que les processus de fabrication et les efforts pour augmenter la production s’amélioreront.

Facteurs limitant la production

L’impact de ces pénuries a été évident en novembre, lorsque Pfizer et BioNTech ont réduit de moitié le nombre de doses qu’ils estimaient pouvoir produire dans le monde en 2020, passant de 100 millions à 50 millions. Pfizer n’a pas dit quelles insuffisances avaient affecté la production. Mais Tanya Alcorn, vice-présidente de la chaîne d’approvisionnement mondiale de la société biopharmaceutique, reconnaît qu’il y a eu « un petit problème de mise à l’échelle au début de l’automne » qui, selon elle, a été résolu depuis. « Quand on fonctionne à ce rythme, tout le monde doit passer à l’échelle en même temps », dit Mme Alcorn. « Nous avons besoin de plus d’efforts de la part de nos fournisseurs, et nos sites doivent également optimiser leur performance opérationnelle ».

Le New York Times a rapporté que Pfizer a conclu un accord avec le gouvernement américain reposant sur un meilleur accès à des matériaux spécialisés qui n’ont pas été divulgués par l’entreprise. Mais Tanya Alcorn a néanmoins déclaré à Scientific American que les « nouveaux composants spécifiques nécessaires aux nanoparticules lipidiques » sont un facteur limitant. Moderna n’a pas répondu aux demandes de commentaires.

La durée de protection des vaccins à base d’ARNm est un joker dans l’intensification nécessaire de la fabrication. Corey Casper, directeur général de l’Institut de recherche sur les maladies infectieuses de Seattle, déclare que les experts espéraient que les vaccins stimuleraient des niveaux d’anticorps quatre à dix fois plus élevés que ceux induits par les infections naturelles. « Cela n’a pas été le cas », dit-il. « Les vaccins à ARNm fonctionnent très bien : [environ] 95 % de protection contre la maladie [dans les essais cliniques]. Mais si les anticorps tombent rapidement en dessous d’un seuil de protection, alors les gens pourraient avoir besoin d’un rappel », ce qui nécessiterait la fabrication d’un plus grand nombre de doses. Il est possible qu’un plus grand nombre de cellules immunitaires, y compris les cellules T, prolongent et maintiennent la protection induite par l’ARNm, mais ce scénario reste encore aujourd’hui une question ouverte.

« Manque » en Europe

La difficulté d’approvisionnement en doses de vaccin commence à se faire sentir, notamment en Europe. La commission européenne ayant tardé à donner son autorisation d’utilisation d’une part, et l’absence d’autres vaccins attendus comme celui de Sanofi, d’autre part, ont créé un « manque ». Or les campagnes de vaccination ont commencé dans certains pays européens dès la fin décembre alors que les vaccins destinés au continent européen n’étaient pas encore fabriqués ni même commandés en quantité suffisante. C’est la raison pour laquelle les stratégies vaccinales, notamment celle de la France, semblent piétiner, choisissant de donner la priorité aux personnes âgées de plus de 80 ans et aux personnels soignants.

« La situation actuelle n’est pas rose, il y a un trou en raison de l’absence d’autres vaccins approuvés et nous devons combler ce manque avec notre vaccin », a déclaré le codirigeant de BioNTech Ugur Sahin.

BioNTech compte faire tourner dès février une nouvelle unité de fabrication à Marbourg (Allemagne), « beaucoup plus tôt que prévu », a-t-il assuré, précisant qu’elle devrait fournir 250 millions de doses supplémentaires durant le premier semestre 2021.

Le ministre allemand de la Santé, Jens Spahn, avait récemment déclaré que l’ « objectif est de commencer la production vers février ou mars » dans cette usine, rachetée par BioNTech au géant de la pharmacie suisse Novartis. Elle viendra renforcer l’usine belge de Puurs où sont produits les lots à destination de l’UE. La cofondatrice de BioNTech, Özlem Tureci, a expliqué au Spiegel que la société avait également conclu des contrats avec cinq fabricants pharmaceutiques en Europe pour accroître la production. Des négociations se poursuivent avec d’autres entreprises spécialisées, a-t-elle ajouté. « D’ici la fin janvier, nous devrions avoir clarifié quoi et combien de plus nous pouvons produire », a promis Ugur Sahin.

Heureusement, les vaccins à ARNm ne sont pas les seuls en jeu. D’autres sociétés, telles que Johnson & Johnson et AstraZeneca, utilisent des vaccins anti-Covid fabriqués selon d’autres approches dans le cadre d’essais cliniques en phase avancée. Dans l’idéal, ces efforts devraient permettre de fournir des millions de doses supplémentaires, non seulement aux pays riches qui ont jusqu’à présent accumulé des réserves à court terme, mais aussi aux pays à faible et moyen revenu. Cette dernière catégorie comprend 67 nations où seule une personne sur dix pourrait être vaccinée en 2021, selon une analyse de la People’s Vaccine Alliance, une organisation qui comprend Amnesty International et Oxfam International. « Cela a déjà été dit à plusieurs reprises, mais nous avons besoin de plusieurs fers au feu », martèle Corey Casper.

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Source : Scientific American, AFP

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