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Perte de l’odorat : on commence à mieux comprendre pourquoi

Perte de l’odorat : on commence à mieux comprendre pourquoi

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Il est maintenant largement connu que le COVID-19 est associé à la perte transitoire ou à long terme du sens de l’odorat (anosmie) mais les mécanismes restent obscurs. Une question non résolue est de savoir si le nerf olfactif peut fournir au SRAS-CoV-2 une voie d’entrée dans le cerveau. Des scientifiques signalent que le SRAS-CoV-2 ne semble pas infecter les neurones sensoriels de l’épithélium olfactif chez les patients atteints de la maladie COVID-19. De plus, l’équipe n’a pas trouvé de preuve d’infection des neurones du bulbe olfactif. Au contraire, les cellules sustentaculaires, également appelées cellules de soutien, constituent le principal type de cellules cibles du virus dans l’épithélium olfactif. Comme le SARS-CoV2 épargne les neurones sensoriels olfactifs et les neurones du bulbe olfactif, il ne semble pas être un virus neurotrope contrairement à ce que l’on pensait jusqu’à présent.

Des scientifiques de l’unité de recherche Max Planck pour la neurogénétique à Francfort, en collaboration avec des médecins et des scientifiques des hôpitaux universitaires de Louvain (Belgique) et d’un grand hôpital de Bruges (Belgique), ainsi que des scientifiques de NanoString Technologies Inc. à Seattle (États-Unis), apportent dans un article publié par la revue Cell, une piste de compréhension du phénomène de perte de l’odorat constaté chez de nombreux malades du Covid-19.

Pour infecter une cellule, le SARS-CoV-2 doit se lier à un récepteur de la membrane cellulaire, et le récepteur d’entrée classique est l’ACE2. Des études antérieures avaient montré que l’ACE2 est exprimé par les cellules sustentaculaires de l’épithélium olfactif humain mais pas par les neurones sensoriels olfactifs, les cellules nerveuses qui sont stimulées par les substances odorantes présentes dans l’air inhalé et qui transmettent les signaux électriques au bulbe olfactif. Il n’existe pas de documentation sur les fonctions des cellules sustentaculaires dans l’épithélium olfactif de l’homme. Des études menées sur des animaux de laboratoire suggèrent que les cellules sustentaculaires fournissent aux neurones sensoriels olfactifs une variété de fonctions de soutien, y compris un soutien structurel et métabolique. Les deux types de cellules sont continuellement régénérés à partir de cellules souches dans l’épithélium olfactif tout au long de la vie d’un individu.

La muqueuse olfactive étant cachée dans les profondeurs de la cavité nasale, le prélèvement d’échantillons de tissus n’est pas une option pratique pour les patients souffrant de COVID-19. C’est pourquoi les médecins ont mis au point un nouveau protocole de prélèvement d’échantillons de tissus sur des patients décédés atteints du COVID-19. À titre de contrôle, des échantillons de tissus ont été prélevés sur des patients décédés d’autres causes et qui n’étaient pas infectés par le SRAS-CoV-2 au moment de leur décès. Le flux de travail a commencé par la notification à une équipe d’oto-rhino-laryngologistes du décès d’un patient COVID-19 dans une unité de soins intensifs ou un service. À l’aide d’un endoscope, les médecins ont prélevé des échantillons des muqueuses respiratoires et olfactives et des deux bulbes olfactifs. Ils ont pu le faire dans les 60 à 90 minutes suivant le décès du patient. « Grâce à ce court intervalle post-mortem, les échantillons de tissus étaient en parfait état pour les études de biologie moléculaire », explique Laura Van Gerven, chirurgienne ORL à Louvain et co-chercheuse principale du projet appelé ANOSMIC-19.

Une cellule sustentaculaire infectée isolée est entourée de cellules non infectées dans la muqueuse olfactive d’un patient COVID-19 qui est décédé quatre jours après le diagnostic de l’infection. La cellule infectée a la forme caractéristique d’un verre à vin. La couleur bleue provient de la coloration avec un anticorps contre la protéine de la nucléocapside du virus. Les points rouges représentent la coloration avec une sonde ARNscope pour un gène qui est exprimé dans les cellules sustentaculaires (GPX3). Dans la seule cellule infectée, il y a peu ou pas de points rouges, car l’infection d’une cellule par le SRAS-CoV-2 entraîne la désintégration des molécules d’ARN de l’hôte. Les points verts représentent une coloration avec une sonde RNAscope pour un type de molécules d’ARN viral qui ne sont présentes que pendant la réplication virale en cours. Cette seule cellule sustentaculaire servait donc d' »usine » de réplication de l’ARN viral au moment où l’échantillon de tissu post-mortem a été prélevé. Crédit : © MP Research Unit f. Neurogenetics/ Mona Khan

Analyse à l’aide du RNAscope

L’équipe de scientifiques de Francfort était dirigée par Mona Khan. Ils ont utilisé des sondes spécialement conçues pour colorer des sections d’échantillons de tissus et les analyser sous un microscope confocal. La méthode d’analyse ultrasensible, également appelée RNAscope, permet de visualiser différents types de molécules d’ARN du SRAS-CoV-2 à l’intérieur de cellules uniques. Les scientifiques ont pu attribuer les cellules infectées à des types de cellules spécifiques en visualisant simultanément, dans des couleurs distinctes, les molécules d’ARN caractéristiques de divers types de cellules, en combinaison avec les méthodes classiques de coloration des cellules à l’aide d’anticorps. « Nos résultats montrent que le SRAS-CoV-2 infecte les cellules sustentaculaires de l’épithélium olfactif des patients COVID-19 et se réplique vigoureusement dans ces cellules », déclare Peter Mombaerts, directeur de l’unité de recherche Max Planck pour la neurogénétique.

En appliquant une nouvelle approche d’analyse du transcriptome entier à l’aide du Digital Spatial Profiler de NanoString Technologies Inc. l’analyse de sections de la muqueuse olfactive d’un patient COVID-19 a révélé que l’infection des cellules sustentaculaires ne modifie pas l’expression des gènes des récepteurs olfactifs dans les neurones sensoriels olfactifs voisins.

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ARN viral dans les leptoméninges

L’ARN viral n’a pas non plus pu être détecté dans les neurones du bulbe olfactif. Fait intéressant, dans un tiers des cas, les chercheurs ont détecté de l’ARN viral dans les méninges entourant le bulbe olfactif, appelées leptoméninges. Dans ces zones anatomiques, l’ARN viral peut ne pas être présent dans les cellules qui ont été infectées par le virus, mais peut provenir de particules virales qui ont pu pénétrer dans les leptoméninges en faisant de l’auto-stop sur le nerf olfactif ou par la circulation sanguine. Par ailleurs, l’ARN viral présent dans les leptoméninges peut simplement représenter des molécules d’ARN viral qui flottaient dans le sang et qui n’étaient pas emballées dans des particules virales.

Ainsi, les résultats ne confirment pas les suggestions précédentes selon lesquelles le SRAS-CoV-2 peut infecter les cellules nerveuses chez l’homme. En d’autres termes, le SRAS-CoV-2 ne semble pas être un virus neurotrope. Ces conclusions prolongent les recherches menées en mai dernier par des scientifiques de l’Institut Pasteur, du CNRS, de l’Inserm, de l’Université de Paris et du Réseau des hôpitaux publics de Paris (AP-HP) qui avaient étudié les mécanismes impliqués dans la perte de l’odorat chez des patients infectés par le SRAS-CoV-2 à différents stades de la maladie. Ils avaient découvert que le SRAS-CoV-2 infecte les neurones sensoriels et provoque une inflammation persistante de l’épithélium et du système nerveux olfactif. En outre, chez certains patients présentant des signes cliniques persistants, l’anosmie serait, selon eux, associée à une inflammation prolongée de l’épithélium et du système nerveux olfactif et à la présence durable du virus dans l’épithélium olfactif. Ces résultats avaient été publiés dans la revue Science Translational Medicine le 3 mai 2021.

L’équipe multidisciplinaire de Max Planck postule dans sa nouvelle étude que le dysfonctionnement olfactif transitoire de COVID-19 est déclenché par un soutien insuffisant transitoire des cellules sustentaculaires aux neurones sensoriels olfactifs. Le virus affecterait donc indirectement les neurones sensoriels olfactifs sans les infecter directement. Les conséquences pathologiques de l’infection des cellules sustentaculaires pourraient varier d’un patient à l’autre. Les chercheurs supposent que le système immunitaire pourrait être incapable de fournir aux cellules sustentaculaires une protection complète contre l’infection, en raison de leur localisation à la surface de la muqueuse nasale. Ils supposent également que certains patients vaccinés ou guéris peuvent encore perdre leur odorat après une exposition au SRAS-CoV-2.

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