Dans chaque corps qu’il infecte, le virus du Covid-19 a le potentiel de muter. Il peut devenir plus mortel, plus transmissible ou plus résistant aux vaccins sur lesquels nous fondons tous tant d’espoir. Heureusement, la biologie du Sars-CoV-2 fait que de tels changements se produisent lentement et parviennent en général à des impasses évolutives. Mais les mutations, comme les pandémies, sont un jeu de probabilités. Chaque nouvelle personne infectée offre une nouvelle occasion au virus d’adopter une nouvelle forme. Jusqu’à présent, le Sars-CoV-2 a infecté au moins 106 millions de personnes dans le monde et a subi plusieurs milliers de mutations. Mais il suffit d’une personne seulement pour que le virus, en mutant, touche le jackpot.
C’est apparemment ce qui s’est passé en Grande-Bretagne, dans le Kent, en septembre 2020, explique Matt Reynolds dans un article publié par Wired. Habituellement, le Sars-CoV-2 mute lentement. Nous pouvons voir le phénomène se produire, avec des lettres simples qui changent une à la fois dans le génome viral, qui en contient près de 30 000. Mais, en un seul bond, le variant britannique a capté 17 changements. Huit d’entre eux se sont produits dans le gène qui code la protéine de pointe – le spike, ce crochet que le virus utilise pour s’accrocher aux cellules humaines et y pénétrer. Si le génome de Sars-CoV-2 était un poème de 30 000 caractères, alors le variant britannique aurait réécrit sa première ligne, changeant ainsi radicalement sa signification.
Un variant sorti de nulle part
L’émergence du variant britannique a posé aux scientifiques une question urgente : comment le virus a-t-il fait ce saut génétique, apparemment sorti de nulle part ? L’hypothèse principale est que le nouveau variant a évolué chez une seule personne, infectée par le virus Sars-CoV-2 pendant si longtemps que le virus a pu évoluer vers une nouvelle forme, plus infectieuse. De cette cocotte-minute humaine, une nouvelle mutation a fait irruption et a fait réagir le monde dans la précipitation : les frontières se sont fermées, les pays se sont à nouveau confinés, les vaccins ont été retestés pour l’occasion.
Rien de tout cela n’a suffi à stopper la propagation de B.1.1.7 – le nom scientifique donné au variant britannique. Celui-ci a maintenant été trouvé dans 75 pays et se propage localement au Brésil, au Canada, en Chine, aux Etats-Unis et dans la plupart des pays européens. Jusqu’à 70 % plus transmissible que les autres variants de coronavirus, B.1.1.7 est maintenant responsable de la grande majorité des nouveaux cas en Angleterre et d’une proportion grandissant chaque jour en France. Le 22 janvier, le directeur scientifique du Royaume-Uni, Patrick Vallance, a ajouté une autre inquiétude à la liste : les données préliminaires suggéraient que ce nouveau variant pourrait être 30 pour cent plus mortel que les autres. Une estimation validée ce 9 février par le professeur Arnaud Fontanet, de l’Institut Pasteur, qui confirme également : « Ce variant anglais est sans doute plus létal ».
Une mutation qui défie la logique
Les infections chroniques sont des événements rares, mais elles donnent à un virus suffisamment d’hôtes à infecter. Aujourd’hui, alors que de nouveaux variants inquiétants se répandent dans d’autres parties du monde, les scientifiques s’efforcent de comprendre le rôle que les infections chroniques pourraient jouer dans l’émergence de nouvelles mutations, et comment arrêter la prochaine avant qu’elle ne s’installe.
Le Sars-CoV-2 est peut-être le virus le plus surveillé de l’histoire. Depuis que les virologistes Zhang Yongzhen et Edward Holmes ont publié l’intégralité du génome du virus, plus de 360 000 génomes de Sars-Cov-2 ont été séquencés et téléchargés sur GISAID – une plateforme de partage des génomes viraux. Près de la moitié de ces génomes proviennent du Royaume-Uni, qui séquencent environ dix pour cent de tous ses tests Covid-19 positifs, ce qui fait de ce pays une sorte de canari dans une mine de charbon ; idéal pour la détection précoce de nouveaux variants.
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La vitesse à laquelle les variants sont détectés sera déterminante dans la prochaine phase de la pandémie, mais la surveillance génomique ne nous donne qu’une image partielle de la façon dont un virus évolue. Le premier spécimen du variant britannique a été trouvé le 20 septembre dans le Kent, puis un autre, un jour plus tard, dans un échantillon provenant du Grand Londres. À elle seule, l’apparition d’une nouvelle mutation dans les bases de données génomiques ne nous dit pas grand-chose sur la direction que prend le virus. « Ce n’est qu’un génome parmi des milliers d’autres chaque semaine. Il ne serait pas nécessairement visible », explique Oliver Pybus, professeur d’évolution et de maladies infectieuses à l’Université d’Oxford. De nouvelles mutations du Sars-CoV-2 sont créées en permanence, mais la grande majorité d’entre elles ne mènent nulle part.
Ce n’est que lorsqu’il est devenu évident que les mesures de confinement dans le Kent échouaient que la santé publique anglaise (PHE) a réalisé que l’épidémie était alimentée par autre chose que la souche virale d’origine. Dès la première semaine de décembre, il était clair qu’un nouveau variant était en train de devenir rapidement dominant dans certaines régions du Royaume-Uni. Sur les 915 cas du nouveau variant identifiés dans le rapport initial de Public Health England sur l’épidémie, quatre dataient de septembre et 79 ont été enregistrés en octobre. En novembre, il y en a eu 828. Les données des cas positifs ont donné aux autorités sanitaires un indice important sur le comportement de la nouvelle mutation : elle semblait se transmettre plus facilement que les variants existants. Mais les données ne pouvaient pas expliquer d’où provenait cette mutation. L’émergence du variant britannique, avec ses 17 modifications génétiques significatives, semblait défier la logique et tout ce que nous savons sur l’évolution des coronavirus.
La grande loterie des mutations
En termes d’évolution, le Sars-CoV-2 a tendance à muter très lentement. Tous les virus mutent, car ils produisent inévitablement de minuscules erreurs dans leur code génétique lorsqu’ils font des copies d’eux-mêmes. Mais les coronavirus ont développé une astuce supplémentaire qui rend ce processus de copie plus précis. Les coronavirus ont des protéines qui repèrent et corrigent les erreurs dans leur ARN, ce qui ralentit le nombre d’erreurs qui s’accumulent dans leur génome. Le Sars-CoV-2 a tendance à capter une ou deux mutations par mois – plus lentement que la grippe ou la polio, mais plus rapidement que la rougeole. « En septembre, il était inhabituel de voir soudain apparaître un variant qui présentait 17 mutations », explique Adam Lauring, professeur associé à la faculté de médecine de l’Université du Michigan, qui étudie l’évolution des virus à ARN comme le Sars-CoV-2. « Cela suggérait que quelque chose d’inhabituel s’était produit ».
Bien que le virus Sars-CoV-2 commence à se répliquer quelques jours après avoir infecté une personne, produisant ainsi de nombreux virus génétiquement distincts, la plupart de ces mutants ne se développent jamais pour constituer une part significative de tous les virus Sars-CoV-2 chez un hôte. « La plupart sont des impasses », explique M. Lauring. « Ils ne vont nulle part. Ils meurent dans une personne et on ne les découvre jamais ».
Lorsque les virus mutent, ils ont tendance à se transformer suffisamment lentement pour que les épidémiologistes génétiques puissent voir l’émergence d’une nouvelle souche en temps réel. La particularité du variant britannique a mis en évidence deux origines possibles : soit le virus avait muté à l’étranger et n’avait été détecté qu’une fois entré au Royaume-Uni, soit la plupart des changements étaient survenus chez une seule personne. Une troisième possibilité est que le variant soit apparu par le biais de ce qu’on appelle une recombinaison. Les virus peuvent parfois échanger des parties de leur génome avec d’autres virus de souches similaires, ce qui entraîne une série de mutations en une seule fois. Mais, là encore, les biologistes évolutionnistes n’ont vu aucune preuve de l’existence de souches ancestrales au Royaume-Uni qui auraient pu se mélanger pour créer la variante britannique. Il reste donc une seule hypothèse probable : le variant britannique est né d’une seule personne.
Les infections chroniques jouent le rôle de cocotte-minute pour le virus
Pour la plupart des personnes infectées, le Covid-19 dure deux semaines. Les personnes dont le cas est bénin obtiennent généralement un résultat négatif au test de dépistage du virus dix jours après avoir présenté les premiers symptômes. Dans les cas plus graves, les personnes peuvent continuer à propager le virus jusqu’à 20 jours après l’apparition des premiers symptômes. Pour un sous-ensemble de patients malchanceux, les infections à Covid-19 durent beaucoup, beaucoup plus longtemps.
Il existe de nombreux cas documentés de patients atteints d’infections chroniques au Covid-19 qui durent plusieurs mois ou plus. Avec ses collègues de l’Université du Michigan, le professeur Adam Lauring a documenté l’infection d’un homme qui avait hébergé le virus pendant au moins 119 jours. En analysant les génomes d’échantillons de virus prélevés à différents moments de l’infection du patient, Lauring a pu constater que le virus accumulait régulièrement des modifications génétiques. Tout se passait comme dans une sorte de microcosme de la façon dont le Sars-CoV2-2 mute au sein de la population mondiale, mais cette fois-ci, au sein d’un seul hôte humain.
Le Sars-CoV2-2 n’est pas le seul virus qui peut persister pendant une période anormalement longue dans le corps humain. L’ARN du virus Ebola a été détecté dans le sperme des hommes un an après qu’ils se soient remis du virus. Certaines personnes restent infectées par le norovirus – une gastroentérite courante qui provoque des vomissements et des diarrhées – pendant plus de six mois. Au Royaume-Uni, un homme a excrété un poliovirus infectieux pendant au moins 28 ans. Il a hébergé un virus muté pendant si longtemps que les chercheurs se sont inquiétés devant un « risque évident pour le programme d’éradication de la polio ».
Les personnes qui contractent une infection chronique ont généralement un point commun : leur système immunitaire est compromis d’une manière ou d’une autre, ce qui les empêche de se débarrasser complètement d’une infection. L’homme que le professeur Lauring a étudié suivait une chimiothérapie pour un cancer des ganglions lymphatiques, ce qui a probablement entravé la production de cellules immunitaires qui répondent aux nouveaux virus. L’homme qui a répandu le poliovirus pendant au moins 28 ans souffrait d’un trouble appelé déficience immunitaire variable commune, qui diminue le nombre d’anticorps dans le sang et rend plus difficile pour le corps le combat contre les infections.
Les personnes dont le système immunitaire est affaibli confèrent aux virus comme le Sars-CoV-2 un environnement unique. Au lieu d’éliminer rapidement une infection, une personne immunodéprimée risque de ne l’éliminer que partiellement, laissant derrière elle une population de virus génétiquement plus résistants qui rebondissent et recommencent le cycle. Chez ces personnes, un virus peut évoluer à une vitesse remarquable. « Pendant tout ce temps, leur système immunitaire combat efficacement [le virus]. Le virus a donc une chance d’apprendre à vivre avec le système immunitaire humain », explique Emma Hodcroft, chercheuse postdoctorale à l’Université de Berne en Suisse, qui travaille sur Nextstrain — un projet open-source qui suit les changements génétiques du Sars-CoV-2 et d’autres agents pathogènes.
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Une féroce lutte génétique dans le corps
Cela ressemble à ce qui se passe à l’échelle mondiale. Lentement, la sélection naturelle peut pousser le virus à se transmettre plus facilement, ou à devenir résistant à notre réponse immunitaire, mais dans l’environnement d’un seul corps humain hébergeant longtemps le virus, ces changements peuvent s’accélérer. Ravi Gupta, professeur de microbiologie clinique à l’Université de Cambridge, a étudié l’évolution du Sars-CoV-2 chez un homme atteint d’un lymphome qui avait subi une chimiothérapie et avait été infecté de façon chronique par le virus pendant 102 jours avant de mourir. Après que l’homme ait été traité avec du plasma sanguin provenant d’un patient atteint de Covid-19, au 63e jour de sa maladie, la composition génétique des virus Sars-CoV-2 en lui a commencé à se modifier. Au 82e jour, les virus avec une délétion de six lettres dans le gène du spike étaient désormais devenus la population dominante. Cette délétion – appelée ΔH69/V70Δ – semble également être en partie à l’origine de la transmission accrue du variant anglais B.1.1.7, car elle facilite l’entrée du virus dans les cellules hôtes. La même mutation a également été trouvée chez un autre patient chroniquement infecté, une femme de 47 ans admise à l’hôpital de Saint-Pétersbourg et qui était malade depuis plus de quatre mois.
Chez l’homme que le professeur Gupta et ses collègues ont étudié, la composition de la population virale n’a cessé de changer. Au jour 86, la population ΔH69/V70Δ avait été dépassée par un sous-ensemble de Sars-CoV-2 avec une mutation différente dans le gène du spike. Une semaine plus tard, ces deux populations précédentes étaient à peine visibles et un nouveau mutant était devenu la souche la plus nombreuse.
Pour Ravi Gupta, cette lutte génétique est une explication probable de l’émergence du variant britannique. « Ce qui se passe biologiquement chez une personne va probablement expliquer cela, car les pressions de sélection sont très différentes », dit-il. Comme le Sars-CoV-2 infecte les cellules relativement rapidement, dans la plupart des cas, il pénètre dans un hôte, se réplique puis infecte rapidement quelqu’un d’autre, ce qui laisse peu de temps au virus pour acquérir de nombreuses modifications génétiques. Lorsque le virus pénètre dans l’organisme d’une personne déjà immunodéprimée, son corps exerce une pression évolutive constante sur le virus, le poussant à évoluer vers de nouvelles formes et, dans certains cas, vers des formes plus infectieuses.
Nous ne saurons peut-être jamais avec certitude comment le variant britannique est apparu, mais nous pourrions faire de gros progrès en suivant et comprenant comment le virus mute chez les personnes atteintes de maladies chroniques. « Dans un monde idéal, nous saurions qui répand le virus pendant de longues périodes et nous serions en mesure de séquencer pour vérifier ce qui se passe », explique M. Gupta.
Gare aux situations incontrôlables !
Mais le vrai problème n’est pas l’infection chronique – c’est la situation où la pandémie est tellement incontrôlable que le virus a des possibilités infinies de muter en de nouveaux variants. Cette situation est une réalité au Royaume-Uni et dans des dizaines d’autres pays où les taux de cas sont dangereusement élevés. « Ce sont tous des cas marginaux, mais si vous avez suffisamment de personnes infectées sur une longue période, vous courez le risque d’atteindre ces cas marginaux », constate Emma Hodcroft. Il n’est pas surprenant que certains des nouveaux variants les plus inquiétants – du Brésil, d’Afrique du Sud et du Royaume-Uni – soient apparus dans des régions du monde où le taux de transmission est relativement élevé. « Lorsque vous avez des millions de personnes infectées, avec des millions de virus se répliquant dans chacune d’entre elles, il y a de nombreuses chances pour que le virus explore de nouvelles mutations et combinaisons », pense le professeur Lauring. « Si nous avions le contrôle du virus, nous ne verrions pas autant de variants apparaître, car il n’y aurait pas autant de possibilités d’évolution ».
Pour stopper l’émergence de nouveaux variants, il faut faire davantage que ce qui, nous le savons, stoppe la transmission : porter des masques, respecter la distanciation sociale, travailler à domicile et tracer les infections. Bien que les données en provenance d’Israël — un pays où la population a été le plus rapidement vaccinée — montrent que les vaccins sont un outil puissant pour stopper les hospitalisations et les infections, ils ne constituent pas à eux seuls une défense contre l’émergence de nouveaux variants. Les épidémiologistes craignent même qu’une combinaison de transmission à grande échelle et d’une population partiellement vaccinée ne pousse le Sars-CoV-2 à acquérir des mutations qui échappent au vaccin.
Inquiétude en Israël
La campagne de vaccination de masse menée par Israël parallèlement à une épidémie active de coronavirus pourrait entraîner une « pression évolutive » sur le virus, ce qui donnerait lieu à une mutation qui pourrait être résistante au vaccin ou présenter certains avantages par rapport à celui-ci.
C’est ce qu’a affirmé le Centre national d’information et de connaissances sur les coronavirus dans un rapport de neuf pages sur les mutations révélé par le Jerusalem Post. Selon ce rapport, cette hypothétique « mutation israélienne » pourrait donner au virus un certain potentiel pour échapper à la réponse immunitaire provoquée par la vaccination. Il pourrait donc se propager plus rapidement au sein de la population, notamment parce que les enfants ne sont pas vaccinés.
L’immunisation pourrait théoriquement accélérer l’évolution d’un virus, explique la professeure Ephrat Levy-Lahad, directeur de l’Institut de génétique médicale du Centre médical Shaare Zedek à Jérusalem. « Jusqu’au coronavirus, l’un des principaux problèmes de santé était que de nombreux germes étaient devenus résistants aux antibiotiques parce qu’on en avait donné beaucoup dans la population, souvent inutilement, et que les germes avaient trouvé un moyen de devenir résistants à ces antibiotiques », rappelle-telle. « Les germes qui parviennent à acquérir une résistance deviennent plus prédominants parce qu’ils vont l’emporter ». « Si une personne vaccinée peut encore attraper un certain niveau d’infection, alors selon les lois du hasard, il y aura des variants qui pourront résister aux anticorps que vous avez grâce à la vaccination », déclare Ephrat Levy-Lahad.
« Fondamentalement, c’est un jeu de probabilités », précise-t-elle. « Si vous avez beaucoup de personnes malades et beaucoup de personnes vaccinées, et si la vaccination n’exclut pas complètement l’infection, alors simplement parce que vous avez beaucoup de personnes qui peuvent transmettre le coronavirus et beaucoup d’hôtes dans lesquels il peut évoluer, un variant pourrait être créé ». Mais cela ne veut pas dire que cela se produira, a-t-elle tenu à ajouter, craignant que cette hypothèse fasse le jeu de ceux qui disent qu’il ne sert à rien de se faire vacciner ou que ce n’est vraiment pas nécessaire. « La vaccination est la meilleure chose que nous ayons en ce moment » souligne-t-elle.
À mesure que notre immunité contre le Sars-CoV-2 se développe, grâce aux vaccins et à l’infection, le virus est poussé à trouver de nouvelles adaptations qui lui permettent de continuer à infecter et à se propager. Nous observons l’évolution du virus en temps réel, mais il ne suffit pas de regarder. « Nous ne pouvons pas nous permettre de continuer à donner au virus de plus en plus de chances de muter vers de nouvelles configurations stables », explique Jeffrey Barrett, directeur de l’initiative génomique Covid-19 au Wellcome Sanger Institute. « Il est très, très important de maintenir les mesures de protection actuelles jusqu’à ce que la transmission soit vraiment réduite ».
Source : Wired
