Restoring vision with a new brain-machine interface: sonogenetic therapy

Restaurer la vision grâce à une thérapie associant génétique et ultrasons ? Tel est l’objectif poursuivi par une équipe scientifique internationale (1) qui, à travers une nouvelle étude, apporte la preuve de concept de cette thérapie dite « sonogénétique » chez l’animal. Cela pourrait un tournant décisif pour les neurosciences. Car cette thérapie consiste à modifier génétiquement certains neurones afin de pouvoir les activer à distance par des ultrasons. Les résultats montrent que, lorsqu’elle est utilisée sur les neurones de rongeurs, la sonogénétique permet d’induire une réponse comportementale associée à une perception lumineuse. Cette découverte permet d’envisager à plus long terme une application chez les personnes aveugles atteintes d’atrophie du nerf optique. L’étude est publiée dans Nature Nanotechnology.

La thérapie sonogénétique consiste à modifier génétiquement certains neurones afin de pouvoir les activer à distance par des ultrasons. Cette technologie avait préalablement été testée en culture et les premiers tests in vivo n’avaient pas permis de prendre conscience de son potentiel thérapeutique lié à sa très haute résolution spatiotemporelle. Dans sa thèse de doctorat en Neurosciences parue en novembre 2020, " Stimulation sonogénétique pour la restauration visuelle », sous la direction de Serge Picaud, la scientifique Sara Cadoni expliquait en effet qu’ « Un défi majeur des Neurosciences est le développement d’une interface cerveau-machine efficace pour diverses maladies neurologiques et la restauration sensorielle. Dans le cas de la restauration visuelle, des prothèses stimulant électriquement les aires visuelles corticales ont démontré chez les patients aveugles la possibilité de voir des formes mais uniquement pendant quelques mois. L’utilisation d’électrodes pénétrantes pour la stimulation permet d’obtenir une résolution spatiale plus élevée avec une injection de courant plus faible, mais cette stratégie devient très invasive. Les ondes ultrasonores sont bien connues pour leur application en imagerie mais peuvent également être utilisées pour moduler l’activité neurale de manière non invasive. Cependant, elles présentent un inconvénient majeur il n’est pas possible d’obtenir une résolution spatiale élevée sans augmenter l’intensité acoustique et provoquer d’éventuels effets secondaires comme l’échauffement des tissus ciblés. Pour remédier à cet inconvénient, une stratégie récente appelée Thérapie Sonogénétique a été proposée pour augmenter la sensibilité neuronale à la stimulation ultrasonore en exprimant des protéines sensibles aux ultrasons. Malheureusement, toutes les tentatives d’appliquer cette stratégie in vivo n’ont pas permis, pour le moment, d’obtenir une résolution spatiotemporelle élevée.»

La modification génétique en question consiste à introduire le code génétique d’un canal ionique mécanosensible dans les cellules. Les neurones qui expriment ce canal peuvent alors être activés à distance par des ultrasons de faible intensité appliqués à la surface du cerveau sans nécessiter de contact. Les ondes ultrasonores peuvent en effet accéder à des tissus en profondeur, comme dans le cortex visuel, même depuis la surface de la dure-mère (2) qui entoure le cerveau, et cibler des zones très précises. Ce sont ces ondes qui sont à la base des technologies d’échographie ou d’imagerie du cerveau à haute résolution. Dans le cas présent, elles permettent une activation très sélective, puisque seuls les neurones porteurs du canal mécanosensible et ciblés par le faisceau ultrasonore sont stimulés.

La recherche a donc progressé depuis 2020, et dans une récente étude, une équipe de chercheurs et chercheuses menée par les directeurs de recherche Inserm Mickael Tanter et Serge Picaud a testé l’efficacité de cette thérapie sonogénétique chez l’animal. L’objectif de cette recherche est d’apporter une solution pour redonner la vue aux patients qui ont perdu la connexion entre leurs yeux et leur cerveau au cours de pathologies comme le glaucome, la rétinopathie diabétique, ou les neuropathies optiques héréditaires ou alimentaires.

Leurs résultats indiquent que la stimulation sonogénétique du cortex visuel permet d’induire une réponse comportementale associée à une perception lumineuse. L’animal apprend un comportement associatif dans lequel il cherche à boire dès qu’il perçoit la lumière. La stimulation ultrasonore de son cortex visuel induit le même réflexe uniquement si les neurones du cortex expriment le canal mécanosensible. Le comportement de l’animal suggère que la stimulation sonogénétique de son cortex a induit la perception lumineuse à l’origine du réflexe comportemental.

L’étude a montré que la thérapie fonctionne sur différents types de neurones, qu’ils soient dans la rétine ou dans le cortex visuel des rongeurs, démontrant ainsi le caractère universel de cette approche. En convertissant les images de notre environnement sous forme d’une onde ultrasonore codée pour stimuler directement le cortex visuel, et ce à des cadences de plusieurs dizaines d’images à la seconde, la thérapie sonogénétique apparaît comme un réel espoir pour restaurer la vue des patients ayant perdu la fonction du nerf optique.

Une alternative à la stimulation cérébrale profonde ?

Les cliniciens qui traitent des maladies telles que la maladie de Parkinson et l’épilepsie utilisent actuellement la stimulation cérébrale profonde, qui nécessite l’implantation chirurgicale d’électrodes dans le cerveau, dans l’objectif d’activer certains sous-ensembles de neurones. La sonogénétique apparait donc telle une alternative non invasive séduisante. La prochaine étape sera donc de développer une méthode d’administration de thérapie génique capable de traverser la barrière hémato-encéphalique pour délivrer la protéine sonosensible.

Cette approche de stimulation sonogénétique offre une technologie innovante pour interroger le fonctionnement du cerveau. À la différence des prothèses ou des stimulateurs neuronaux actuels, son fonctionnement « sans contact » et sélectif d’un type cellulaire représente une innovation majeure par rapport aux dispositifs avec électrodes.

La sonogénétique pourrait être aussi utilisée pour activer les cellules du cœur, comme une sorte de stimulateur cardiaque, mais ne nécessitant aucune implantation. Des techniques de délivrance de gènes existent déjà pour introduire un nouveau gène, tel que TRPA1, dans le cœur humain. Gène connu pour permettre aux cellules de réagir aux produits chimiques nocifs et d’activer différents types de cellules humaines, y compris celles du cerveau et du cœur. Ensuite, un générateur externe d’ultrasons externe permettrait d’activer les cellules cardiaques… Cette expérience a été réalisée par une équipe de bioingénieurs du Salk Institute (La Jolla) en février 2022 qui ont  identifié une protéine de mammifère sensible au son qui permet un premier contrôle sonogénétique de cellules du cerveau ou cœur. « C’est une sorte de wifi et « le wifi est l’avenir pour à peu près tout ' John Hultquist, director of intelligence analysis for the cybersecurity company FireEye, expliquait Sreekanth Chalasani, professeur agrégé au laboratoire de neurobiologie moléculaire du Salk. « Nous savons déjà que les ultrasons sont sûrs et qu’ils peuvent traverser les os, les muscles et d’autres tissus, ce qui en fait l’outil ultime pour manipuler les cellules profondément dans le corps ".

" Cette thérapie sonogénétique pour restaurer, à terme, la vision de personnes aveugles illustre la puissance d’un projet pluridisciplinaire et d’une belle aventure humaine entre un biologiste de la rétine comme Serge Picaud, et moi-même, un physicien des ondes pour la médecine », déclare Mickael Tanter, directeur de recherche Inserm au laboratoire Physique pour la médecine de Paris.

Pour Serge Picaud, directeur de recherche Inserm et de l’Institut de la vision (Sorbonne Université/Inserm/CNRS), « Le développement d’un essai clinique de thérapie sonogénétique demande encore de passer par de nombreuses étapes pour valider son efficacité et sa sécurité. Si les résultats se confirment, cette thérapie pourrait réussir à restaurer la vue des patients de manière stable et en toute sécurité ".
Sources : Inserm, Nature, 

(1) Equipe dirigée par les directeurs de recherche Inserm Mickael Tanter et Serge Picaud, associant respectivement le laboratoire Physique pour la médecine (ESPCI Paris-PSL/Inserm/CNRS) et l’Institut de la vision (Sorbonne Université/Inserm/CNRS) à Paris en partenariat avec l’Institut d’ophtalmologie moléculaire et clinique de Bâle.
(2) Couche la plus externe des méninges protégeant le cerveau.

Header photo : © Alexandre Dizeux/Laboratoire Physique pour la médecine