Des chercheurs de l’Académie chinoise des sciences de Pékin ont récemment rapporté de nouvelles preuves intrigantes sur l’origine du variant Omicron : il proviendrait d’une souris. Leur article, publié sur le serveur de préimpression BioRxiv, a été rapidement repris et publié quelques jours plus tard par le Journal of Genetics and Genomics. Il défie la théorie dominante qui prétend que la séquence de pointe polymutante d’Omicron a dû évoluer lors d’une infection prolongée chez un patient gravement immunodéprimé en Afrique du Sud.
L’idée principale des chercheurs de l’Académie chinoise des sciences de Pékin est qu’une souris aurait pu être infectée par le virus humain par « transfert zoonotique inverse », à la suite de quoi le virus aurait évolué vers la totalité ou une grande partie de ses 45 nouvelles mutations, avant d’être retransmis à l’homme. Cette théorie pourrait expliquer pourquoi Omicron semble si anormal lorsqu’il est placé sur un arbre phylogénétique par rapport aux variants habituels. Mais il demeure toutefois un problème majeur : chez la souris, l’homologue du récepteur ACE2 humain (hACE2), que le virus utilise généralement pour entrer dans les cellules, a peu d’affinité pour la protéine de pointe standard du SRAS-CoV-2.
Des souris transgéniques et des hommes
En fait, cette affinité est si faible que, pour étudier le virus chez cet animal de recherche privilégié de tous les labos du monde, les scientifiques doivent introduire artificiellement le hACE2 afin de créer des souris qui présentent une détresse respiratoire significative lors de l’infection. Ces souris transgéniques sont fabriquées de plusieurs manières, chacune montrant des tropismes tissulaires, une pénétrance et des effets correspondants différents. Pour y parvenir, les chercheurs ont recours à des expériences de knock-in dans lesquelles la séquence humaine hACE2 est intégrée dans le génome de l’hôte et induite sous le contrôle d’un certain nombre de promoteurs différents. Des adénovirus peuvent également être utilisés pour infecter des cellules et créer des plasmides réplicatifs qui propagent le code hACE2.
Compte tenu de ces éléments, comment le virus humain standard a-t-il pu s’implanter chez la souris ? Plusieurs choses sont apparues concernant la façon dont la séquence d’Omicron et les séquelles de la maladie diffèrent de celles des quatre autres variants reconnus officiellement. Si Omicron semble être plus transmissible, il semble également moins grave : il ne semble pas cibler de la même manière différentes classes de cellules dans le poumon profond. Ces types de cellules pourraient inclure les cellules épithéliales bronchiolaires et alvéolaires, les macrophages alvéolaires et des pneumocytes diversement désignés.
Les auteurs ont estimé que si Omicron avait effectivement évolué dans une souris, les spécificités détaillées des 45 mutations qu’il y a acquises devraient le refléter directement. En d’autres termes, puisque chaque organisme possède des mécanismes de réparation de l’ADN, des abondances de nucléotides, des préférences en matière de codons, des antécédents oxydatifs et d’autres tendances à la mutation différents, le « spectre moléculaire » de leurs mutations devrait révéler une signature spécifique à l’espèce. Dans la pratique, il s’agit là d’un défi de taille. Néanmoins, les chercheurs sont parvenus à construire ce spectre et ont constaté que le spectre moléculaire de mutation d’Omicron était sensiblement différent de celui de tous les autres virus ayant évolué chez les patients humains, mais qu’il ressemblait étroitement aux spectres associés à l’évolution des virus dans les cellules de souris. Alors que d’autres ont récemment suggéré qu’Omicron aurait pu naître après une brève incursion dans un hôte intermédiaire tel qu’un rat ou même un cerf, les auteurs de cette nouvelle étude suggèrent que les mutations observées, ainsi que les insertions et les suppressions, pourraient correspondre à une évolution chez la souris sur une période d’environ un an.
Des accessoires viraux plutôt curieux
Plusieurs de ces mutations, et les accessoires viraux qui leur sont associés, sont plutôt curieux. Par exemple, l’insertion encore inexplicable d’un site de clivage de la furine dans le SRAS-CoV-2 a gagné une arginine clé supplémentaire dans l’Omicron, une modification qui semble renforcer le traitement par la furine au cours du cycle de vie viral. Cependant, une vague de nouvelles recherches suggère maintenant que l’évolution d’un site de clivage de la furine à partir de rien n’est peut-être pas aussi difficile qu’on le pensait auparavant. Parmi les autres caractéristiques d’Omicron, citons l’échappement aux traitements par vaccins et anticorps, mais pas aux réponses des cellules T. En revanche, la formation de syncytia par fusion cellulaire rampante n’est pas observée chez Omicron, ce qui pourrait expliquer pourquoi la maladie provoquée par ce variant est moins grave.
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Si Omicron est passé à la souris, de quel type de souris s’agissait-il ? À savoir, s’agissait-il d’une souris sauvage ou d’une souris de laboratoire ? Dans ce dernier cas, une souris entière ou seulement des cellules de souris ? En 2007, des chercheurs ont montré qu’ils pouvaient adapter complètement le virus humain SRAS-CoV-1 pour qu’il infecte mortellement des souris et provoque des ravages respiratoires. Ces types de manipulations accélèrent évidemment de plusieurs fois l’évolution qui se produirait dans un environnement naturel. C’est précisément pour cela qu’elles sont réalisées. Dans les cultures cellulaires, les choses peuvent être faites encore plus rapidement. En d’autres termes, les caractéristiques des virus peuvent facilement évoluer en laboratoire dans des conditions de culture spécifiques en fonction des besoins et des inclinations des lignées cellulaires utilisées.
De là à penser que le variant Omicron soit né dans une souris de laboratoire à l’issue de manipulations de recherche, il n’y a qu’un pas que nous ne franchirons pas. Décidément, depuis le début, ce coronavirus qui met le monde sans dessus dessous ne cesse de cacher son origine dans les brumes les plus opaques.
En savoir plus : Changshuo Wei et al, Evidence for a mouse origin of the SARS-CoV-2 Omicron variant, Journal of Genetics and Genomics (24 décembre 2021).
