Cela fait dix ans que les scientifiques ont mis au point CRISPR, une technologie permettant d’apporter des modifications ciblées à l’ADN des cellules, mais jusqu’à présent, la méthode n’a été testée que sur des personnes souffrant de maladies rares comme la drépanocytose, et uniquement dans le cadre d’essais exploratoires. Une société de biotechnologies a réalisé sur un humain une minuscule modification de son ADN, suffisante pour réduire de façon permanente le taux de « mauvais » cholestérol LDL, la molécule grasse qui provoque l’obstruction et le durcissement des artères avec le temps. Dans le monde, les maladies cardiovasculaires athérosclérotiques sont les principales causes d’infarctus et de décès.
Un volontaire néo-zélandais est devenu la première personne à subir une modification de son ADN afin d’abaisser son taux de cholestérol sanguin, une étape qui pourrait préfigurer une large utilisation de cette technologie pour prévenir les crises cardiaques.
L’expérience, qui s’inscrit dans le cadre d’un essai clinique mené par la société de biotechnologie américaine Verve Therapeutics, a consisté à injecter une version de l’outil d’édition de gènes CRISPR afin de modifier une seule lettre d’ADN dans les cellules du foie du patient. Selon la société, cette minuscule modification devrait suffire à réduire de façon permanente le taux de « mauvais » cholestérol LDL, la molécule grasse qui provoque l’obstruction et le durcissement des artères avec le temps.
Un remède à la crise cardiaque qui concerne des millions de personnes
Le patient néo-zélandais présentait un risque héréditaire de cholestérol très élevé et souffrait déjà de maladies cardiaques. Toutefois, l’entreprise estime que la même technique pourrait être utilisée à terme sur des millions de personnes afin de prévenir les maladies cardiovasculaires. « Si cela fonctionne et est sûr, c’est la réponse à la crise cardiaque – c’est le remède« , déclare Sekar Kathiresan, un chercheur en génétique qui a lancé Verve il y a trois ans et qui est le PDG de la société.
Cela fait dix ans que les scientifiques ont mis au point CRISPR, une technologie permettant d’apporter des modifications ciblées à l’ADN des cellules, mais jusqu’à présent, la méthode n’a été testée que sur des personnes souffrant de maladies rares comme la drépanocytose, et uniquement dans le cadre d’essais exploratoires. Si l’expérience de Verve fonctionne, cela pourrait signifier une utilisation beaucoup plus large de l’édition de gènes pour prévenir des maladies courantes. De larges pans de la population mondiale ont un taux de LDL trop élevé, mais beaucoup de gens ne parviennent pas à le contrôler. Dans le monde, les maladies cardiovasculaires athérosclérotiques sont les principales causes de décès. « De toutes les différentes éditions du génome en cours sur le plan clinique, celle-ci pourrait avoir l’impact le plus profond en raison du nombre de personnes qui pourraient en bénéficier« , déclare Eric Topol, cardiologue et chercheur au Scripps Research.
Certains médecins pensent qu’en abaissant fortement le taux de LDL et en le maintenant à un niveau bas tout au long de la vie, on pourrait essentiellement empêcher les gens de mourir d’une maladie cardiovasculaire. C’est l’avis d’Eugene Braunwald, médecin au Brigham & Women’s Hospital de Boston, qui est également conseiller chez Verve : « Plus le taux de LDL est bas, mieux c’est », explique Braunwald. « On ne peut pas avoir un taux de LDL trop bas. Le problème est de savoir comment le faire baisser. »
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Un régime strict, comme celui où l’on évite les œufs, la viande et même l’huile d’olive, peut aider. Mais peu de gens parviennent à s’y tenir. Viennent ensuite les statines, le médicament le plus largement prescrit aux États-Unis. Ces pilules peuvent réduire de moitié le taux de LDL d’une personne, mais certains ne supportent pas les effets secondaires, et d’autres trouvent que la prise d’une pilule par jour est difficile à gérer.
Le triomphe de CRISPR
Certains médicaments biotechnologiques plus récents impliquent des injections deux fois par mois, ou même seulement deux fois par an. Ces médicaments sont assez puissants, et Braunwald a récemment spéculé sur ce qu’il se passerait s’ils étaient administrés à grande échelle en tant qu’intervention de santé publique, un peu comme le vaccin annuel contre la grippe. « Je préconise que si on l’administre à partir de 30 ans, on peut vivre jusqu’à 100 ans sans maladie coronarienne« , dit-il.
Cependant, ces médicaments ne sont pas encore largement utilisés. Ils restent coûteux, sont encore peu pratiques, et les assureurs rechignent à les payer. « L‘édition de gènes est donc le grand bâton, parce que c’est une fois pour toutes. Il n’y a pas besoin de revenir« , précise Braunwald. « C’est une très grosse affaire, car les maladies cardiovasculaires athérosclérotiques sont la cause la plus fréquente de décès dans le monde industrialisé, et le LDL en est la principale raison.«
En Nouvelle-Zélande, où se déroule l’essai clinique de Verve, les médecins vont administrer le traitement génétique à 40 personnes atteintes d’une forme héréditaire d’hypercholestérolémie connue sous le nom d’hypercholestérolémie familiale (HF). Les personnes atteintes d’hypercholestérolémie familiale peuvent avoir un taux de cholestérol deux fois supérieur à la moyenne, même lorsqu’elles sont enfants. Beaucoup n’apprennent qu’ils ont un problème que lorsqu’ils sont frappés par une crise cardiaque, souvent à un jeune âge.
L’étude marque également la première utilisation chez l’homme de l’édition de bases, une nouvelle adaptation de CRISPR qui a été mise au point en 2016. Contrairement au CRISPR traditionnel, qui coupe un gène, l’édition de base substitue une seule lettre de l’ADN à une autre.
Le gène que Verve édité s’appelle PCSK9. Il joue un rôle important dans le maintien des niveaux de LDL et la société affirme que son traitement désactivera le gène en introduisant une erreur d’orthographe d’une lettre.
Avant de lancer Verve, M. Kathiresan était généticien et travaillait au Broad Institute de Cambridge, dans le Massachusetts, où il recherchait les causes héréditaires des maladies cardiaques. Il a créé Verve après que son frère, Senthil, ait été soudainement terrassé par une crise cardiaque ; l’édition de bases, pensait-il, pourrait être un moyen de prévenir de telles tragédies.
Une technologie très similaire aux vaccins ARNm
L’une des raisons pour lesquelles la technique d’édition de bases de Verve progresse rapidement est que la technologie est très similaire aux vaccins ARNm pour le covid-19. Tout comme les vaccins, le traitement consiste en des instructions génétiques enveloppées dans une nanoparticule, qui transporte le tout dans une cellule.
Alors que le vaccin demande aux cellules de fabriquer un composant du virus SRAS-CoV-2, les particules du traitement de Verve transportent des instructions ARN pour qu’une cellule assemble et vise une protéine d’édition de base, qui modifie ensuite la copie de PCSK9 de cette cellule, introduisant ainsi la petite erreur.
Lors d’expériences sur des singes, Verve a constaté que le traitement réduisait le mauvais cholestérol de 60 %. L’effet a duré plus d’un an chez les animaux et pourrait bien être permanent.
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L’expérience humaine pourrait comporter certains risques. Les nanoparticules sont quelque peu toxiques et des effets secondaires, comme des douleurs musculaires, ont été signalés chez des personnes prenant d’autres médicaments pour réduire la PCSK9. Et alors que le traitement avec des médicaments ordinaires peut être interrompu en cas de problème, il n’est pas encore prévu d’annuler l’édition de gènes une fois qu’elle a été réalisée.
Jusqu’à présent, les quelques thérapies géniques disponibles sur le marché coûtent toutes des centaines de milliers de dollars, voire jusqu’à 2 millions. Mais celle de Verve devrait être beaucoup moins chère, surtout si elle est utilisée à grande échelle. En effet, alors que les autres thérapies géniques font appel à des virus spécialement préparés pour transporter les gènes, les nanoparticules sont fabriquées selon un procédé chimique plus facile à mettre en œuvre.
« La pandémie et le besoin émergent de vaccins ont créé une capacité de production à grande échelle« , explique Kiran Musunuru, expert en édition de gènes à l’université de Pennsylvanie et cofondateur de Verve. Cette capacité « peut être facilement réaffectée à la thérapie génétique« , dit-il, et « bien sûr, une capacité abondante signifie une réduction des prix ».
Selon M. Musunuru, on envisage même des « piqûres de rappel » au cas où la première série de modifications génétiques ne serait pas complète, ou pour éliminer d’autres gènes du cholestérol et renforcer l’effet sur le LDL.
C’est une chance pour les fondateurs de Verve que la principale cause de décès dans le monde soit également le premier problème commun auquel l’édition de gènes peut s’attaquer. M. Kathiresan, qui prend une statine pour maintenir son taux de LDL à un niveau bas, pense que l’édition de gènes pour le cholestérol pourrait être un traitement permettant de prolonger la vie.
« La première cause de mortalité dans le monde est la crise cardiaque« , ajoute-t-il. « Si vous allez donner un médicament qui vous permet d’éviter une crise cardiaque, les gens vont vivre plus longtemps« .
Source : MIT Technology Review
1. Plus de vente de statines! C’est Big pharma qui va être heureux!!!
2. Les nanoparticules sont donc bien « quelque peu toxiques et ont des effets secondaires ». Les mêmes que pour les vaccins qui elles sont … pas toxiques?? sans effet secondaire?? « On » a tout de même réalisé plusieurs milliards (?) d’injections!!!
Merci pour l’info la rédaction de UP ! 😉
Pascal