Les noms de ces médicaments prometteurs pour traiter les malades du COVID-19 commencent à être connus du public : Remdesivir, Ritonavir, Lopinavir et bien sûr celui dont on parle le plus, Chloroquine. Ces quatre traitements prometteurs vont faire l’objet d’une vaste étude mondiale menée par l’Organisation mondiale pour la santé (OMS). Une autre étude portant sur les mêmes substances (hors Chloroquine) vient d’être lancée par l’Europe avec l’Inserm comme coordinateur. Ces deux méga études sont une première par leur taille, par la nature de leur déploiement en pleine crise épidémique et par la coopération qu’elles démontrent entre scientifiques de tous les pays.

L’un de ces médicaments pourrait-il permettre de sauver les patients atteints de COVID-19 d’un préjudice grave ou de la mort ? L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a annoncé un vaste essai mondial, appelé SOLIDARITY, pour savoir si l’un d’entre eux peut traiter les infections par le nouveau coronavirus pour cette dangereuse maladie respiratoire. Il s’agit d’un effort sans précédent – un effort coordonné et total pour collecter rapidement des données scientifiques solides pendant une pandémie. L’étude, qui pourrait porter sur plusieurs milliers de patients dans des dizaines de pays, a été conçue pour être aussi simple que possible afin que même les hôpitaux submergés par une avalanche de patients atteints de COVID-19 puissent y participer.

Avec environ 15% des patients COVID-19 souffrant de maladies graves et des hôpitaux débordés, les traitements sont désespérément nécessaires. C’est pourquoi, plutôt que de créer de toutes pièces des composés dont la mise au point et les essais pourraient prendre des années, les chercheurs et les organismes de santé publique cherchent à réorienter des médicaments déjà approuvés pour d’autres maladies et dont on sait qu’ils sont largement sûrs. Ils examinent également des médicaments non approuvés qui ont donné de bons résultats dans des études sur des animaux avec les deux autres coronavirus mortels, qui provoquent le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (SRM).

Les médicaments qui ralentissent ou tuent le nouveau coronavirus, désigné sous le nom scientifique SRAS-CoV-2, pourraient sauver la vie de patients gravement malades mais pourraient également être administrés à titre prophylactique, pour protéger les travailleurs de la santé et d’autres personnes à haut risque d’infection. Les traitements pourraient également réduire le temps passé par les patients dans les unités de soins intensifs, libérant ainsi des lits d’hôpitaux critiques.

Des essais menés en un temps record

Les scientifiques ont proposé des dizaines de composés existants à tester, mais l’OMS se concentre sur les quatre traitements les plus prometteurs : un composé antiviral expérimental, le remdesivir ; les médicaments antipaludéens chloroquine et hydroxychloroquine ; une combinaison de deux médicaments contre le VIH, le lopinavir et le ritonavir ; et cette même combinaison plus l’interféron bêta, un messager du système immunitaire qui peut aider à paralyser les virus. Certaines données sur leur utilisation chez les patients traités par COVID-19 ont déjà été publiées — la combinaison VIH a échoué dans une petite étude en Chine — mais l’OMS estime qu’un vaste essai avec une plus grande variété de patients est justifié.

Il sera facile d’inscrire les sujets à SOLIDARITY. Lorsqu’une personne ayant un cas confirmé de COVID-19 est jugée admissible, le médecin peut entrer les données du patient sur un site web dédié de l’OMS, y compris toute affection sous-jacente qui pourrait modifier l’évolution de la maladie, comme le diabète ou l’infection par le VIH. Le participant doit signer un formulaire de consentement éclairé qui est scanné et envoyé à l’OMS par voie électronique. Une fois que le médecin a indiqué quels médicaments sont disponibles dans son hôpital, le site web sélectionne au hasard le patient pour l’un des médicaments disponibles ou pour les soins standard locaux pour COVID-19.

« Après cela, plus aucune mesure ni documentation n’est nécessaire », explique Ana Maria Henao-Restrepo, médecin au Département Vaccins et produits biologiques de l’OMS.  Les médecins noteront le jour où le patient a quitté l’hôpital ou est décédé, la durée du séjour à l’hôpital et si le patient avait besoin d’oxygène ou de ventilation, dit-elle. « C’est tout« .

Trouver un équilibre entre la rigueur scientifique et la rapiditéLa conception n’est pas en double-aveugle, l’étalon-or de la recherche médicale, de sorte qu’il pourrait y avoir des effets placebo chez les patients sachant qu’ils ont reçu un médicament candidat. Mais l’OMS affirme qu’elle a dû trouver un équilibre entre la rigueur scientifique et la rapidité. L’idée de SOLIDARITY est apparue il y a moins de deux semaines, explique le Dr Henao-Restrepo, et l’agence espère que des centres de documentation et de gestion des données seront mis en place la semaine prochaine. « Nous faisons cela en un temps record », dit-elle.

Il sera important d’obtenir des réponses rapidement, d’essayer de savoir ce qui fonctionne et ce qui ne fonctionne pas. Nous pensons que la meilleure façon d’y parvenir est de recourir à des preuves aléatoires. Arthur Caplan, bioéthicien au centre médical Langone de l’université de New York, dit qu’il apprécie la conception de l’étude. « Personne ne veut pénaliser le soignant de première ligne qui est débordé et qui prend des risques de toute façon », dit-il. Les hôpitaux qui ne sont pas surchargés pourraient enregistrer davantage de données sur la progression de la maladie, par exemple en suivant le niveau de virus dans le corps, suggère Caplan. Mais pour la santé publique, les résultats simples que l’OMS cherche à mesurer sont les seuls pertinents pour l’instant, déclare le virologue Christian Drosten de la Clinique universitaire de la Charité de Berlin : « Nous n’en savons pas assez sur cette maladie pour savoir ce qu’elle signifie lorsque la charge virale diminue dans la gorge, par exemple ».

Essai européen conjoint

Dimanche, l’Institut national de la recherche médicale (INSERM) a annoncé qu’il coordonnera un essai complémentaire en Europe, baptisé DISCOVERY, qui suivra l’exemple de l’OMS et comprendra 3200 patients d’au moins 7 pays, dont 800 de France. Cet essai permettra de tester les mêmes médicaments que l’OMS. Dans son volet français, l’essai inclura au moins 800 patients atteints de formes sévères du coronavirus. Au total, quelque 3 200 patients européens seront inclus dans l’étude qui associe la Belgique, les Pays-Bas, le Luxembourg, le Royaume-Uni, l’Allemagne et l’Espagne. Les données obtenues seront partagées avec l’OMS.

D’autres pays ou groupes d’accueil pourraient également organiser des études complémentaires, selon Ana Maria Heneo Restrepo. Ils sont libres de faire des mesures ou des observations supplémentaires, par exemple sur la virologie, les gaz du sang, la chimie et l’imagerie pulmonaire. « Bien que des études complémentaires bien organisées sur l’histoire naturelle de la maladie ou sur les effets des traitements expérimentaux puissent être utiles, elles ne constituent pas des exigences fondamentales », dit-elle.

La liste des médicaments à tester en premier a été établie pour l’OMS par un groupe de scientifiques qui évaluent les preuves des thérapies candidates depuis janvier, explique Mme Restrepo. Le groupe a sélectionné les médicaments qui avaient le plus de chances d’être efficaces, qui avaient le plus de données de sécurité lors de leur utilisation antérieure et qui étaient susceptibles d’être disponibles en quantités suffisantes pour traiter un nombre important de patients si l’essai montrait qu’ils étaient efficaces.

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Les traitements que SOLIDARITY et DISCOVERY vont tester :

Remdesivir

Le nouveau coronavirus donne à ce composé une seconde chance de briller. Développé à l’origine par Gilead pour combattre le virus Ebola et les virus apparentés, le remdesivir arrête la réplication virale en inhibant une enzyme virale clé, l’ARN polymérase ARN-dépendante.

Les chercheurs ont testé le remdesivir l’année dernière lors de l’épidémie d’Ebola en République démocratique du Congo, en même temps que trois autres traitements. Il n’a montré aucun effet. Mais l’enzyme qu’il cible est similaire dans d’autres virus, et en 2017, des chercheurs de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill ont montré en éprouvette et sur des animaux que le médicament peut inhiber les coronavirus qui causent le SRAS et le MERS.

Le premier patient COVID-19 diagnostiqué aux États-Unis – un jeune homme du comté de Snohomish, dans l’État de Washington – a reçu du remdesivir lorsque son état s’est aggravé ; il s’est amélioré le lendemain, selon un rapport de cas publié dans le New England Journal of Medicine (NEJM). Un patient californien qui avait reçu du remdesivir – et dont les médecins pensaient qu’il ne survivrait peut-être pas – s’est également rétabli.

De telles preuves provenant de cas individuels ne prouvent pas qu’un médicament est sûr et efficace. Néanmoins, d’après les médicaments de l’essai SOLIDARITY, « le remdesivir est le plus susceptible d’être utilisé en clinique », déclare Jiang Shibo, de l’université Fudan de Shanghai, en Chine, qui travaille depuis longtemps sur les traitements contre les coronavirus. Jiang apprécie particulièrement le fait que de fortes doses du médicament puissent être administrées sans provoquer de toxicité.

Cependant, il peut être beaucoup plus puissant s’il est administré au début d’une infection, comme la plupart des autres médicaments, explique Stanley Perlman, chercheur sur les coronavirus à l’université de l’Iowa. « Ce que vous voulez vraiment faire, c’est donner un médicament comme celui-là aux personnes qui se présentent avec des symptômes légers », dit-il. « Et vous ne pouvez pas le faire parce que c’est un médicament [intraveineux], qu’il est cher et que 85 personnes sur 100 n’en ont pas besoin ».

Chloroquine et hydroxychloroquine

C’est le médicament dont on parle le plus, même ceux qui ne sont pas médecins. C’est le cas, lors d’une conférence de presse vendredi, du président Donald Trump qui a qualifié la chloroquine et l’hydroxychloroquine de « changeur de jeu« . « Je me sens bien avec ça« , a-t-il déclaré dans sa rhétorique singulière. Ses remarques ont entraîné une ruée sur les antipaludéens vieux de plusieurs décennies.

Le groupe scientifique de l’OMS qui a conçu SOLIDARITY avait initialement décidé de laisser le duo en dehors de l’essai, mais a changé d’avis lors d’une réunion à Genève le 13 mars, car les médicaments « ont fait l’objet d’une attention significative » dans de nombreux pays, selon le rapport d’un groupe de travail de l’OMS qui a examiné le potentiel des médicaments. L’intérêt généralisé a suscité « la nécessité d’examiner les preuves émergentes pour éclairer une décision sur son rôle potentiel« .

Les données disponibles sont maigres. Les médicaments agissent en diminuant l’acidité des endosomes, des compartiments à l’intérieur des cellules qu’ils utilisent pour ingérer du matériel extérieur et que certains virus peuvent coopter pour entrer dans une cellule. Mais la principale voie d’entrée pour le SRAS-Cov-2 est différente, utilisant sa protéine dite « spike » pour se fixer à un récepteur à la surface des cellules humaines. Des études en culture cellulaire ont suggéré que les chloroquines ont une certaine activité contre le SRAS-CoV-2, mais les doses nécessaires sont généralement élevées et pourraient causer de graves toxicités.

Les résultats encourageants d’études cellulaires sur les chloroquines contre deux autres maladies virales, la dengue et le chikungunya, n’ont pas donné de résultats probants chez l’homme lors d’essais cliniques randomisés. Et les primates non humains infectés par le chikungunya ont eu des résultats encore pires lorsqu’ils ont reçu de la chloroquine. « Les chercheurs ont essayé ce médicament virus après virus, et il n’a jamais fonctionné chez l’homme. La dose nécessaire est tout simplement trop élevée », déclare Susanne Herold, experte en infections pulmonaires à l’université de Giessen, en Allemagne.

Les résultats obtenus chez les patients traités par COVID-19 sont obscurs. Les chercheurs chinois qui affirment avoir traité plus de 100 patients avec de la chloroquine ont vanté ses bienfaits dans une lettre publiée dans BioScience, mais les données qui sous-tendent cette affirmation n’ont pas été publiées. Au total, plus de 20 études COVID-19 en Chine ont utilisé la chloroquine ou l’hydroxychloroquine, note l’OMS, mais leurs résultats ont été difficiles à obtenir. « L’OMS s’est engagée avec des collègues chinois à la mission de Genève et a reçu l’assurance d’une meilleure collaboration ; cependant, aucune donnée n’a été partagée concernant les études sur la chloroquine ».

L’équipe française du désormais célèbre Professeur Didier Raoult a publié une étude dans laquelle les médecins ont traité 20 patients COVID-19 avec de l’hydroxychloroquine. Ils ont conclu que le médicament réduisait significativement la charge virale dans les prélèvements nasaux. Mais il ne s’agissait pas d’un essai contrôlé randomisé et il n’a pas fait état de résultats cliniques tels que des décès. Dans un guide publié vendredi, la Société américaine de médecine des soins intensifs a déclaré que « les preuves sont insuffisantes pour émettre une recommandation sur l’utilisation de la chloroquine ou de l’hydroxychloroquine chez les adultes gravement malades atteints de COVID-19 ».

Ces réserves n’ont pas empêché le professeur Raoult de lancer à l’IHU de Marseille des tests directement sur des patients, avant même la publication des résultats de l’essai clinique européen ayant débuté ce dimanche.

Le professeur Philippe Parola, à la tête du service des maladies infectieuses de l’IHU marseillais justifie cette décision : « Il ne faut pas attendre que les patients s’aggravent et arrivent en réanimation pour voir ce que vivent mes collègues réanimateurs, c’est-à-dire un afflux massif de patients souvent âgés et à un stade très évolué de la maladie », a-t-il confié à France Info. Le professeur Parola a également fourni une donnée nouvelle sur la chloroquine dans le cadre d’un traitement contre le coronavirus. Selon lui, les tests doivent combiner la chloroquine « à un antibiotique que l’on appelle l’azithromycine ». « Sur le premier essai autorisé que nous avions fait, cette association chloroquine et azithromycine faisait qu’à six jours le petit nombre de patients qui avaient reçu ce traitement n’avaient plus de virus détectable, c’est-à-dire qu’ils n’étaient plus contagieux », détaille le médecin. En France, le seul fabricant français de chloroquine est actuellement en plein travail pour pouvoir fournir les établissements procédant à des tests.

Toutefois, selon certains avis, l’hydroxychloroquine, en particulier, pourrait faire plus de mal que de bien. Ce médicament a de nombreux effets secondaires et peut, dans de rares cas, entraîner des problèmes cardiaques. Étant donné que les personnes souffrant de problèmes cardiaques sont plus exposées à un COVID-19 grave, cela est préoccupant, déclare David Smith, médecin spécialiste des maladies infectieuses à l’université de Californie, San Diego. « C’est un signal d’alarme, mais nous devons quand même faire l’essai », dit-il.

Ritonavir/lopinavir

Cette combinaison de médicaments, vendue sous la marque Kaletra, a été approuvée aux États-Unis en 2000 pour traiter les infections par le VIH. Les laboratoires Abbott ont développé le lopinavir spécifiquement pour inhiber la protéase du VIH, une enzyme importante qui coupe une longue chaîne de protéines en peptides lors de l’assemblage de nouveaux virus. Comme le lopinavir est rapidement décomposé dans le corps humain par nos propres protéases, il est administré avec de faibles niveaux de ritonavir, un autre inhibiteur de protéase, qui permet au lopinavir de persister plus longtemps.

Cette combinaison peut également inhiber la protéase d’autres virus, en particulier les coronavirus. Elle a montré son efficacité chez les ouistitis infectés par le virus MERS, et a également été testée chez des patients atteints du SRAS et du MERS, bien que les résultats de ces essais soient ambigus.

Le premier essai avec le COVD-19 n’a cependant pas été encourageant. Les médecins de Wuhan, en Chine, ont donné à 199 patients deux pilules de lopinavir/ritonavir deux fois par jour en plus des soins habituels, ou des soins habituels seuls. Il n’y a pas eu de différence significative entre les groupes, ont-ils rapporté dans le NEJM du 15 mars. Mais les auteurs avertissent que les patients étaient très malades – plus d’un cinquième d’entre eux sont morts – et que le traitement a peut-être été administré trop tard pour les aider. Bien que le médicament soit généralement sûr, il peut interagir avec des médicaments habituellement administrés à des patients gravement malades, et les médecins ont averti qu’il pourrait causer des dommages importants au foie.

Ritonavir/lopinavir + interféron bêta

SOLIDARITY aura également un volet qui combine les deux antiviraux avec l’interféron bêta, une molécule impliquée dans la régulation de l’inflammation dans le corps qui a également montré un effet chez les ouistitis infectés par le MERS. Une combinaison de ces trois médicaments est actuellement testée chez des patients atteints de MERS en Arabie Saoudite dans le cadre du premier essai contrôlé randomisé pour cette maladie.

Mais l’utilisation de l’interféron bêta sur des patients atteints de COVID-19 grave pourrait être risquée, alerte la professeure Susanne Herold. « S’il est administré à un stade avancé de la maladie, il pourrait facilement entraîner des lésions tissulaires plus graves au lieu d’aider les patients », prévient-elle.

Des milliers de patients cobayes

La conception de l’essai SOLIDARITY peut être modifiée à tout moment. Un conseil mondial de contrôle de la sécurité des données examinera les résultats intermédiaires à intervalles réguliers et décidera si l’un des membres du quatuor a un effet manifeste ou s’il peut être abandonné parce qu’il n’en a manifestement pas. Plusieurs autres médicaments, dont le médicament antigrippal favipiravir, produit par la société japonaise Toyama Chemical, pourraient être ajoutés à l’essai.

Pour obtenir des résultats solides de l’étude, plusieurs milliers de patients devront probablement être recrutés, explique Henao-Restrepo. L’Argentine, l’Iran, l’Afrique du Sud et plusieurs autres pays non européens ont déjà signé. L’OMS espère également faire un essai de prévention pour tester des médicaments susceptibles de protéger les travailleurs de la santé contre l’infection, en utilisant le même protocole de base, dit Henao-Restrepo.

L’homologue européen de l’essai DISCOVERY, recrutera des patients de France, d’Espagne, du Royaume-Uni, d’Allemagne et des pays du Benelux, selon un communiqué de presse de l’INSERM publié aujourd’hui. L’essai sera dirigé par Florence Ader, chercheuse en maladies infectieuses au Centre hospitalier universitaire de Lyon.

Faire de la recherche clinique rigoureuse pendant une épidémie est toujours un défi, affirme le Dr Ana Maria Henao-Restrepo, mais c’est la meilleure façon de progresser contre le virus.

Source : Science