Et si le véritable point de départ de la maladie d’Alzheimer ne se trouvait pas là où on le cherche depuis des décennies ? Une équipe de chercheurs vient de mettre en évidence un mécanisme insoupçonné qui implique non pas les neurones eux-mêmes, mais leurs « gardiens ». Une découverte qui pourrait changer notre manière de comprendre les maladies neurodégénératives… et ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques.
Avec près de 1,4 million de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer ou d’une maladie apparentée en France, et plus de 55 millions de personnes vivant avec une démence dans le monde, les maladies neurodégénératives constituent un défi majeur de santé publique. Pourtant, malgré des décennies de recherche, leurs mécanismes restent imparfaitement compris. Une étude publiée dans Nature Neuroscience par une équipe internationale dirigée par Michela Deleidi à l’Institut Imagine, propose de déplacer le regard. Et si, avant même que les neurones ne soient touchés, c’étaient les cellules chargées de les protéger qui commençaient à dysfonctionner ?
On se représente souvent le cerveau comme un réseau de neurones. Mais il abrite aussi la microglie : ses cellules immunitaires. Ces sentinelles surveillent le tissu cérébral sans relâche. Elles éliminent les débris, entretiennent les connexions entre neurones et veillent à leur bon fonctionnement en préservant l’équilibre de leur environnement. Leur rôle protecteur repose sur un dialogue permanent avec les autres cellules du cerveau. Tant que ce dialogue fonctionne, le cerveau maintient ses capacités de protection et de réparation.
Quand les centrales énergétiques s’essoufflent
Que se passe-t-il lorsque ce dialogue se rompt ? Tout se joue au niveau des mitochondries, ces usines énergétiques présentes et indispensables au fonctionnement des cellules. Les chercheurs montrent que, lorsqu’elles subissent un stress prolongé, ces structures activent un système de protection et poussent la microglie à vieillir prématurément en déséquilibrant l’ensemble du tissu cérébral.
En recréant en laboratoire les principaux types de cellules cérébrales à partir de cellules souches humaines, les scientifiques ont constaté que cette réponse n’a pas les mêmes conséquences selon les cellules concernées. Les neurones et les astrocytes s’adaptent. La microglie, elle, finit par décrocher.
Un système de protection qui se retourne contre la cellule
Les mitochondries ne se contentent pas de produire de l’énergie. Elles orchestrent aussi le métabolisme, l’inflammation et la réponse au stress. Pour rester fonctionnelles, elles disposent d’un système de contrôle qui s’active dès que leurs protéines sont endommagées ou mal repliées. Cette réponse, appelée réponse mitochondriale au stress (ou UPRmt), est en principe protectrice. Chez des organismes simples, elle favorise même la résistance au stress et la longévité.
L’étude révèle pourtant que ses effets dépendent étroitement du type de cellule. Les chercheurs ont reconstitué en laboratoire, à partir de cellules souches humaines, les principaux types de cellules cérébrales : les neurones, les astrocytes (d’autres cellules de soutien) et la microglie. Soumis au même stress mitochondrial, neurones et astrocytes activent des mécanismes d’adaptation qui les protègent. La microglie, elle, réagit tout autrement.
La microglie, seule à décrocher
Chez la microglie, l’activation prolongée de cette réponse déclenche une cascade délétère. Les mitochondries se dérèglent, des protéines mal repliées s’accumulent, l’ADN s’abîme et l’inflammation s’installe. Peu à peu, ces cellules entrent en sénescence : un état de vieillissement durable, où elles cessent de fonctionner normalement sans pour autant mourir.
Ces cellules sénescentes ne restent pas inertes. Elles transforment leur environnement et brouillent les réseaux qui soutiennent la santé des neurones. Dans des cultures associant plusieurs types cellulaires, puis dans des organoïdes cérébraux, de minuscules répliques de cerveau humain cultivées en laboratoire, les chercheurs ont constaté que seule la microglie vieillit. Mais son dérèglement suffit à perturber tout le voisinage : le nettoyage des déchets se fait moins bien, l’entretien des connexions neuronales se dégrade et les protéines toxiques s’accumulent autour des neurones.
« Nos résultats montrent que la microglie est très sensible au stress mitochondrial prolongé », explique Maria Jose Perez, chercheuse postdoctorante et première autrice de l’étude. « Lorsque le contrôle qualité des mitochondries est durablement perturbé, ces cellules basculent dans un état inflammatoire et dysfonctionnel qui retentit sur les neurones voisins. Ce travail aide à comprendre comment un défaut mitochondrial peut contribuer à la neurodégénérescence, non seulement au sein des neurones eux-mêmes, mais aussi en modifiant l’environnement immunitaire du cerveau. »
Des maladies rares pour comprendre les maladies fréquentes
Pour confirmer leurs observations dans un contexte pathologique, les chercheurs se sont tournés vers une maladie génétique rare liée au gène PITRM1. Ce gène produit une enzyme indispensable au bon fonctionnement des mitochondries ; sa défaillance provoque une maladie neurologique. Dans ces modèles, les mêmes anomalies réapparaissent : stress oxydatif, lésions de l’ADN, inflammation et vieillissement de la microglie.
Cette démarche illustre une conviction au cœur de l’Institut Imagine : les maladies rares ouvrent une fenêtre unique sur des mécanismes fondamentaux. En étudiant un défaut génétique rare des mitochondries, les chercheurs mettent au jour des processus qui pourraient aussi être à l’œuvre dans des maladies bien plus fréquentes, comme les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. Dans ces pathologies, le dysfonctionnement des mitochondries, l’inflammation, la mauvaise élimination des protéines et la sénescence cellulaire tiennent une place de plus en plus reconnue.
Vers de nouvelles pistes thérapeutiques
Ces travaux dessinent un nouveau cadre pour comprendre la neurodégénérescence. Longtemps centrée sur les neurones, la recherche intègre désormais le rôle des cellules gliales, de leur métabolisme et de leur vieillissement. La microglie n’apparaît plus seulement comme une cellule qui réagit aux dommages : lorsqu’elle vieillit, elle peut devenir un moteur de la maladie.
À terme, ces découvertes pourraient aider à repérer des marqueurs du dérèglement immunitaire du cerveau et à concevoir des traitements capables de restaurer le bon fonctionnement des mitochondries de la microglie. Rétablir un métabolisme sain dans ces cellules ouvrirait alors une voie inédite contre les maladies du cerveau liées à l’âge.
Source : The mitochondrial unfolded protein response in human microglia disrupts neuronal–glial communication and promotes senescence. Nature Neuroscience, 2026
DOI : 10.1038/s41593-026-02320-1
